Les dieux de l'Égypte se réveillent, et Seth, le plus dangereux d'entre eux, a pris les Kane pour cible. Sadie et Carter Kane découvrent que les pharaons ne sont pas tous morts et enterrés. Leurs dieux non plus. Eux-mêmes sont les descendants de puissants magiciens, les seuls à pouvoir empêcher Seth, le dieu du chaos, de revenir sur terre. Pour cela, il leur faut accepter une aide inattendue. La déesse Isis s'installe dans l'esprit de Sadie, tandis qu'Horus, le fils d'Osiris, vit en Carter. Accompagnés par ces alliés un peu encombrants, les deux héros commencent alors la traque de Seth, le dieu de la Pyramide rouge.